賽銳特吸入制劑藥物測試儀技術(shù)規(guī)定   賽銳特吸入制劑藥物測試儀技術(shù)規(guī)定

0111 吸入制劑

　　吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。根據(jù)制劑類型，處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、抑菌劑、助溶劑和穩(wěn)定劑等，所用輔料應(yīng)不影響呼吸道黏膜或纖毛的功能。吸入制劑包括吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑和可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑。

　　吸入制劑在生產(chǎn)和貯藏中應(yīng)符合以下規(guī)定。

　　一、吸入制劑的配方中若含有抑菌劑，除另有規(guī)定外，在制劑確定處方時，該處方的抑菌效力應(yīng)符合抑菌效力檢查法（通則1121）的規(guī)定。吸入噴霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑。

　　二、配制粉霧劑時，為改善粉末的流動性，可加入適宜的載體和潤滑劑。吸入粉霧劑中所有附加劑均應(yīng)為生理可接受物質(zhì)，且對呼吸道黏膜和纖毛無刺激性、無毒性。

　　三、吸入制劑中所用給藥裝置使用的各接觸藥物的組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定的材料制備。直接接觸藥品的包裝材料與原料藥物應(yīng)具有良好的相容性。

　　四、可被吸入的氣溶膠粒子應(yīng)達(dá)一定比例，以保證有足夠的劑量可沉積在肺部。吸入制劑中微細(xì)粒子劑量應(yīng)采用相應(yīng)方法進(jìn)行表征。

　　五、吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下。

　　六、吸入制劑應(yīng)進(jìn)行遞送劑量均一性檢查。多劑量吸入制劑應(yīng)評價罐（瓶）內(nèi)和罐（瓶）間的遞送劑量均一性。

　　七、吸入氣霧劑生產(chǎn)中應(yīng)進(jìn)行泄漏檢查。

　　八、吸入氣霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總撳次；（2）每撳主藥含量及遞送劑量；（3）臨床最小推薦劑量的撳次。

　　九、吸入噴霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總噴次；（2）遞送劑量；（3）臨床最小推薦劑量的噴次；（4）如有抑菌劑，應(yīng)標(biāo)明名稱。

　　十、貯庫型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總吸次；（2）遞送劑量；（3）臨床最小推薦劑量的吸次。膠囊型和泡囊型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）每粒膠囊或泡囊中藥物含量及遞送劑量；（2）臨床最小推薦劑量的吸次；（3）膠囊應(yīng)置于吸入裝置中吸入，而非吞服。

　　十一、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑和吸入粉霧劑標(biāo)簽上的規(guī)格為每撳主藥含量和/或遞送劑量。

　　1. 吸入氣霧劑

　　吸入氣霧劑系指原料藥物或原料藥物和附加劑與適宜拋射劑共同裝封于具有定量閥門系統(tǒng)和一定壓力的耐壓容器中，形成溶液、混懸液或乳液，使用時借助拋射劑的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀物噴出而用于肺部吸入的制劑。可添加共溶劑、增溶劑和穩(wěn)定劑。

　　除另有規(guī)定外，吸入氣霧劑應(yīng)進(jìn)行以下相應(yīng)檢查。

　　【遞送劑量均一性】從裝置外釋放出來的劑量即為遞送劑量；多次測定的遞送劑量與平均值的差異程度即為遞送劑量均一性。除另有規(guī)定外，吸入氣霧劑照下述方法測定，應(yīng)符合規(guī)定。

　　測定裝置    包括帶有不銹鋼篩網(wǎng)用以放置濾紙的基座和配有兩個密封端蓋的樣品收集管以及吸嘴適配器，以確保樣品收集管與吸嘴間的密封性（圖1）。

　　采用合適的吸嘴適配器確保氣霧劑吸嘴端口與樣品收集管口或2.5mm的縮肩平齊。在基座內(nèi)放入直徑為25mm的圓形濾紙，固定于樣品收集管的一端?；丝谶B接真空泵、流量計(jì)。連接測定裝置和待測氣霧劑，調(diào)節(jié)真空泵使其能夠以28.3L/min（±5%）流速從整套裝置（包括濾紙和待測氣霧劑）抽氣?？諝鈶?yīng)持續(xù)性從裝置抽岀，避免活性物質(zhì)損失進(jìn)入空氣。組裝后裝置各部件之間的連接應(yīng)具有氣密性，從樣品收集管中抽出的所有空氣僅經(jīng)過待測吸入氣霧劑。

　　罐內(nèi)遞送劑量均一性測定法    取供試品1罐，振搖5秒，按產(chǎn)品說明書規(guī)定，棄去若干撳次，將吸入裝置插入吸嘴適配器內(nèi)，撳射1次，抽氣5秒，取下吸入裝置。重復(fù)上述過程收集產(chǎn)品說明書中的臨床最小推薦劑量。用適當(dāng)溶劑清洗濾紙和收集管內(nèi)部，合并清洗液并稀釋至一定體積。

　　分別測定標(biāo)示總撳次前（初始3個劑量）、中（n/2撳起4個劑量，n為標(biāo)示總撳次）、后（最后3個劑量），共10個遞送劑量。

　　采用各品種項(xiàng)下規(guī)定的分析方法，測定各溶液中的藥物含量。

　　對于含多個活性成分的吸入劑，各活性成分均應(yīng)進(jìn)行遞送劑量均一性測定。

　　結(jié)果判定除另有規(guī)定外，符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。

　?。?/span>1）10個測定結(jié)果中，若至少9個測定值在平均值的75%～125%之間，且全部在平均值的65%～135%之間。

　?。?/span>2）10個測定結(jié)果中，若2～3個測定值超出75%～125%，另取2罐供試品測定。若30個測定結(jié)果中，超出75%～125%的測定值不多于3個，且全部在平均值的65%～135%之間。

　　除另有規(guī)定外，平均值應(yīng)在遞送劑量標(biāo)示量的80%～120%。

　　罐間遞送劑量均一性測定法    取供試品1罐，采用上述測定裝置收集產(chǎn)品說明書中的臨床最小推薦劑量，重復(fù)測定10罐供試品。其中3罐測定說明書規(guī)定的首撳，4罐測定中間（n/2）撳次，3罐測定末撳。

　　結(jié)果判定  除另有規(guī)定外，符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。

　?。?/span>1）10個測定結(jié)果中，若至少9個測定值在平均值的75%～125%之間，且全部在平均值的65%～135%之間。

　?。?/span>2）10個測定結(jié)果中，若2～3個測定值超出75%～125%，但全部在平均值的65%～135%之間，另取20罐供試品測定。若30個劑量中，超出75%～125%的測定值不多于3個，且全部在平均值的65%～135%之間。

　　除另有規(guī)定外，平均值應(yīng)在遞送劑量標(biāo)示量的80%～120%。

　　遞送劑量    除另有規(guī)定外，遞送劑量為罐內(nèi)和罐間平均遞送劑量的均值。

　　【每罐總撳次】照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　檢查法    取供試品1罐，撳壓閥門，釋放內(nèi)容物到廢棄池中，每次撳壓間隔不少于5秒。每罐總撳次應(yīng)不少于標(biāo)示總撳次（此檢查可與遞送劑量均一性測定結(jié)合）。

　　【每撳主藥含量】吸入氣霧劑照下述方法檢查，每撳主藥含量應(yīng)符合規(guī)定。

　　檢查法    取供試品1罐，充分振搖，除去帽蓋，按產(chǎn)品說明書規(guī)定，棄去若干撳次，用溶劑洗凈套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收液的適宜燒杯中，將套口浸入吸收液液面下（至少25mm），撳射10次或20次（注意每次撳射間隔5秒并緩緩振搖），取出供試品，用吸收液洗凈套口內(nèi)外，合并吸收液，轉(zhuǎn)移至適宜量瓶中并稀釋至刻度后，按各品種含量測定項(xiàng)下的方法測定，所得結(jié)果除以取樣撳射次數(shù)，即為平均每撳主藥含量。每撳主藥含量應(yīng)為每撳主藥含量標(biāo)示量的80%～120%。

　　凡規(guī)定測定遞送劑量均一性的氣霧劑，一般不再進(jìn)行每撳主藥含量的測定。

　　【微細(xì)粒子劑量】除另有規(guī)定外，照吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)特性測定法（通則0951）檢查，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的裝置與方法，依法測定，計(jì)算微細(xì)粒子劑量，應(yīng)符合各品種項(xiàng)下規(guī)定。除另有規(guī)定外，微細(xì)藥物粒子百分比應(yīng)不少于標(biāo)示劑量的15%。

　　呼吸驅(qū)動的吸入氣霧劑的上述操作可按各品種使用說明書進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

　　【微生物限度】除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　2. 吸入粉霧劑

　　吸入粉霧劑系指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與合適載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑。

　　除另有規(guī)定，吸入粉霧劑應(yīng)進(jìn)行以下檢查。

　　【遞送劑量均一性】除另有規(guī)定外，吸入粉霧劑照下述方法測定，應(yīng)符合規(guī)定。

　　測定裝置    與吸入氣霧劑遞送劑量均一性測定裝置類似，但樣品收集管和濾紙的尺寸需與測定流速相匹配，裝置及參數(shù)如圖2及附表1。

　　裝置入口端安裝合適的吸嘴適配器，確保吸入劑吸嘴端口與樣品收集管管口平齊。在基座內(nèi)放入圓形濾紙，固定于樣品收集管的一端?；丝谂c真空泵相連。取吸入裝置，插入適配器。開啟真空泵，打開雙向磁通閥，調(diào)節(jié)流量控制閥使吸入裝置前后的壓力差（P₁）為4.0kPa。取下吸入裝置，在裝置入口連接流量計(jì)，測定離開流量計(jì)的體積流量Q_out。對于測定進(jìn)入體積流量Q_in的流量計(jì)，可按下式換算：

　　若流速大于100L/min，調(diào)節(jié)流量至100L/min，若流速小于100L/min，保持流速不變，流速記為Q_out。計(jì)算抽氣時間T=（4×60）/Q_out，單位為秒。記錄P₂及P₃值，P₃/P₂應(yīng)不大于0.5。

　　根據(jù)產(chǎn)品說明書準(zhǔn)備供試品，將供試品插入吸嘴適配器內(nèi)，開啟真空泵，抽吸T秒。關(guān)閉真空泵，取下吸入裝置。重復(fù)上述過程收集產(chǎn)品說明書中的臨床最小推薦劑量。以空白溶劑清洗濾紙和收集管內(nèi)部，合并清洗液并稀釋至一定體積。

　　膠囊或泡囊型粉霧劑重復(fù)上述過程測定10個劑量。貯庫型粉霧劑分別測定標(biāo)示總吸次前（初始3個劑量）、中（n/2吸起4個劑量，n為標(biāo)示總吸次）、后（最后3個劑量），共10個遞送劑量。

　　采用各品種項(xiàng)下規(guī)定的分析方法，測定各溶液中的藥物含量。

　　對于含多個活性成分的吸入劑，各活性成分均應(yīng)進(jìn)行遞送劑量均一性測定。

　　結(jié)果判定    除另有規(guī)定外，符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。

　?。?/span>1）10個測定結(jié)果中，若至少9個測定值在平均值的75%～125%之間，且全部在平均值的65%～135%之間。

　　（2）10個測定結(jié)果中，若2～3個測定值超出75%～125%，但全部在平均值的65%～135%之間，另取20罐供試品測定。若30個劑量中，超出75%～125%的測定值不多于3個，且全部在平均值的65%～135%之間。

　　在經(jīng)過論證和批準(zhǔn)的情況下，65%～135%的范圍可以擴(kuò)大，但一般不得大于平均值的150%或小于平均值的50%。

　　除另有規(guī)定外，平均值應(yīng)在遞送劑量標(biāo)示量的80%～120%。

　　貯庫型吸入粉霧劑瓶間遞送劑量均一性測定同“吸入氣霧劑"項(xiàng)下方法。

　　【微細(xì)粒子劑量】除另有規(guī)定外，照吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)特性測定法（通則0951）檢查，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的裝置與方法，依法測定，計(jì)算微細(xì)粒子劑量，應(yīng)符合規(guī)定。除另有規(guī)定外，微細(xì)藥物粒子百分比應(yīng)不少于標(biāo)示劑量的10%。

　　【多劑量吸入粉霧劑總吸次】在設(shè)定的氣流下，將吸入劑撳空，記錄吸次，不得低于標(biāo)示的總吸次（該檢查可與遞送劑量均一性測定結(jié)合）。

　　【微生物限度】除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　3. 吸入噴霧劑

　　吸入噴霧劑系指通過預(yù)定量或定量霧化器產(chǎn)生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液或乳液。使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋岀，可使一定量的霧化液體以氣溶膠的形式在一次呼吸狀態(tài)下被吸入。

　　除另有規(guī)定外，吸入噴霧劑應(yīng)進(jìn)行以下相應(yīng)檢查。

　　【遞送劑量均一性】除另有規(guī)定外，吸入噴霧劑照吸入氣霧劑項(xiàng)下方法測定，應(yīng)符合吸入氣霧劑項(xiàng)下規(guī)定。

　　【每瓶總噴次】照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　檢查法    取供試品1瓶，按壓噴霧泵，釋放內(nèi)容物到廢棄池中，每次按壓間隔不少于5秒。每瓶總噴次應(yīng)不少于標(biāo)示總噴次（此檢查可與遞送劑量均一性測定結(jié)合）。

　　【微細(xì)粒子劑量】除另有規(guī)定外，照吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)特性測定法（通則0951）檢查，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的裝置與方法，依法測定，計(jì)算微細(xì)粒子劑量，應(yīng)符合各品種項(xiàng)下規(guī)定。除另有規(guī)定外，微細(xì)藥物粒子百分比應(yīng)不少于標(biāo)示劑量的15%。

　　【無菌】除另有規(guī)定外，吸入噴霧劑照無菌檢查法（通則1101）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　4. 吸入液體制劑

　　吸入液體制劑系指供霧化器用的液體制劑，即通過霧化器產(chǎn)生連續(xù)供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液或乳液，吸入液體制劑包括吸入溶液、吸入混懸液、吸入用溶液（需稀釋后使用的濃溶液）和吸入用粉末（需溶解后使用的無菌藥物粉末）。

　　吸入用溶液使用前采用說明書規(guī)定溶劑稀釋至一定體積。吸入用粉末使用前采用說明書規(guī)定量的無菌稀釋液溶解釋稀成供吸入用溶液。吸入液體制劑使用前其pH值應(yīng)在3～10范圍內(nèi)；混懸液和乳液振搖后應(yīng)具備良好的分散性，可保證遞送劑量的準(zhǔn)確性；除非制劑本身具有足夠的抗菌活性，多劑量水性霧化溶液中可加入適宜濃度的抑菌劑，除另有規(guī)定外，在制劑確定處方時，該處方的抑菌效力應(yīng)符合抑菌效力檢查法（通則1121）的規(guī)定。

　　除另有規(guī)定外，吸入液體制劑應(yīng)進(jìn)行以下檢查。

　　【遞送速率和遞送總量】吸入液體制劑照下述方法測定，應(yīng)符合規(guī)定。

　　測定裝置    由呼吸模擬器和過濾系統(tǒng)組成（圖3）。呼吸模擬器需能夠模擬不同呼吸特性（附表2），過濾系統(tǒng)為經(jīng)驗(yàn)證的低阻濾紙，能夠定量收集氣溶膠，并通過適宜溶劑回收活性物質(zhì)。濾紙罩死體積應(yīng)不超過呼吸模擬器潮氣量的10%。

　　測定法    連接呼吸模擬器（B）和濾紙（置于濾紙裝置中）（A）。按藥品說明書，取一定體積的藥品置于霧化器（C）中。將霧化器吸嘴與濾紙裝置連接，必要時使用吸嘴適配器保證氣密性。為保證霧化器的放置方向與實(shí)際使用方向一致，可適當(dāng)傾斜呼吸模擬器和濾紙裝置。將呼吸模擬器設(shè)定為所需呼吸模式。

　　開啟呼吸模擬器，將霧化器的工作時間設(shè)定為（60±1）秒，在呼吸循環(huán)的起始時啟動霧化器。霧化器的工作時間應(yīng)能保證定量分析所需的活性物質(zhì)的量。若60秒內(nèi)濾紙上沉積的活性物質(zhì)不能滿足定量分析要求，可延長霧化器的工作時間；若濾紙飽和，則可縮短霧化器的工作時間。霧化結(jié)束后，關(guān)閉霧化器。

　　在過濾裝置中放置一張新的濾紙，繼續(xù)霧化，直至霧化完畢。為防止濾紙飽和，必要時可中斷霧化更換濾紙。

　　結(jié)果判定    采用各品種項(xiàng)下規(guī)定的分析方法，測定各時間段內(nèi)濾紙和濾紙裝置中收集的活性物質(zhì)量。第一張濾紙收集的活性物質(zhì)的量與收集時間相比，即為遞送速率，所有濾紙和濾紙裝置收集的活性物質(zhì)量的總和，即為遞送總量。

　　【微細(xì)粒子劑量】除另有規(guī)定外，照吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)特性測定法（通則0951）檢查，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的裝置與方法，依法測定，計(jì)算微細(xì)粒子劑量，應(yīng)符合規(guī)定。

　　【無菌】除另有規(guī)定外，吸入液體制劑照無菌檢查法（通則1101）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　5. 可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑

　　可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑系指可轉(zhuǎn)變成蒸氣的溶液、混懸液或固體制劑。通常將其加入到熱水中，產(chǎn)生供吸入用的蒸氣。

　　【微生物限度】除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。